Exposición al frío y pérdida de peso

Conseguir aumentar la proporción de tejido adiposo marrón (TAM) más allá del periodo neonatal es todo un reto. Aunque durante mucho tiempo se pensó que el TAM era escaso tras el nacimiento, se comprobó que esto no era correcto, y que la coloración parda del tejido adiposo blanco, era posible en la edad adulta, tras exposición al frio, por ejemplo.

En la siguiente figura podemos ver la localización de los tejidos adiposos blanco, pardo y beige:

Sabemos algunas cosas en relación al TAM. Por ejemplo, en roedores, se mantiene constante durante toda la vida, contribuyendo de forma importante al gasto energético por termogénesis. También sabemos que en humanos, disminuye de forma importante con la edad y con la termoneutralidad.

Los adipocitos del TAM expresan una proteína denominada “termogenina” o UPC-1, o proteína desacoplante 1, presentes en las mitocondrias del TAM. Se denomina desacoplante, porque desacopla el gradiente de protones de la generación de ATP por parte de la ATP sintasa (este proceso está regulado hormonalmente). Para entendernos, en las mitocondrias del TAM, se incrementa el gasto energético debido al incremento de calor por la función de UCP-1. Para poder entender la diferencia entre el TAM y el tejido adiposo blanco, nada mejor que una imagen de su histología:

A) Tejido adiposo marrón, B) Tejido adiposo blanco. Los adipocitos pardos están sumamente inervados y los núcleos están localizados de forma indeterminada. El tejido adiposo blanco está menos inervado y contiene una gran vacuola lipídica por célula.

La exposición al frío cambia la estructura del TAM en adultos. Vivir en una temperatura ambiental de 17º en lugar de 24º, aumenta la masa del TAM, así como el gasto energético, por medio de mayor utilización de lípidos y glucosa (DOI: 10.1007/978-3-319-72790-5_1)

En la siguiente figura, vemos un “modelo de termogénesis adaptativa“. A medida que la temperatura ambiental disminuye desde la termoneutralidad, la respuesta de la termogénesis adaptativa pasa de una termogénesis aislante a una termogénesis sin escalofríos y, finalmente, con escalofríos. Esta progresión se refleja en un aumento del gasto energético necesario para mantener la temperatura central.

(Verde, gasto de energía debido a la tasa metabólica basal; rojo, gasto debido a la termogénesis adaptativa)

En la siguiente tabla podemos ver hormonas y respuesta de algunos órganos a la exposición leve al frio:

Ejes hormonales y respuesta de órganosRespuesta el frío
Sistema nervioso simpático↑↑
Suprarrenales (médula, epinefrina)
Suprarrenal (cortical, cortisol)
Eje tiroideo↑↔
Glucosa en ayunas
Glucosa postprandial
Glucosa tejido adiposo subcutáneo↔↓
Insulina en ayunas
Insulina postprandial
Ácidos grasos libres↑↑
Lipólisis del tejido adiposo subcutáneo↔↑
FGF-21↑↑

IRF4: factor 4 regulador del interferón

Para avanzar, tenemos que detenernos en el factor 4 regulador del interferón, o IRF4. Se trata de una proteína que es codificada por un gen que lleva el mismo nombre, localizado en el cromosoma 6 (6p25-p23). Como anécdota, el gen IRF4, es importante en la regulación de interferones (son una familia de sustancias producidas naturalmente por nuestro sistema inmunitario. El interferón alfa es un medicamento artificial que actúa como la sustancia que produce de forma natural nuestro sistema inmunitario) en respuesta a la infección por virus y en la regulación de genes inducibles por interferones.

IRF4 induce la expresión miogénicos (proceso de diferenciación y formación de células del tejido muscular) en el TAM, incluido, factor secretado de miostatina, qué es un inhibidor de la función muscular. (La proteína miostatina, conocida como factor 8 de crecimiento y diferenciación, es un factor de crecimiento que limita el crecimiento del tejido muscular. Concentraciones elevadas de miostatina en un individuo provocan una disminución en el desarrollo normal de los músculos).

En condiciones de termoneutralidad, IRF4 se encuentra disminuido en el TAM, y la persona presenta una menor capacidad de ejercicio, además, de tener niveles elevados de miostatina sérica.

Menor nivel de IRF4 implica:

  • Menor capacidad de ejercicio.
  • Menor función mitocondrial.
  • Menor síntesis proteínas ribosomales.
  • Menor señalización mTOR en el músculo.
  • Mayor formación de agregados tubulares.

OJO. IRF4 es fuertemente inducido por el ayuno en los adipocitos, mecanismo que induce la expresión de la maquinaria enzimática de la lipólisis y reprime los genes que promueven la lipogénesis (doi: 10.1016/j.cmet.2011.02.005).

Además, IRF4 se ha identificado como el socio transcripcional de PGC-1α (coactivador del receptor gamma 1-alfa activado por el proliferador de peroxisomas), que es un regulador crítico de la biogénesis mitocondrial en el TAM.

Sabemos que los ratones que carecen de IRF4 son sensibles a la exposición al frío y tiene una mayor adiposidad, así como resistencia a la insulina cuando se les da una dieta alta en grasas. Por otro lado, los ratones que sobreexpresan IRF4 tienen el fenotipo opuesto (doi: 10.1016/j.cell.2014.04.049).

En la siguiente figura vamos a ver la correlación entre la prevalencia de la actividad máxima del TAM y la temperatura, la edad, el índice de masa corporal y el nivel de glucosa (doi: 10.1056/NEJMoa0810780):

El IMC está inversamente correlacionado con la cantidad de TAM, especialmente en pacientes mayores, un resultado que sugiere un posible papel del TAM en la protección contra la obesidad.

Conclusión

Normalmente, cuando hablamos de establecer un programa de pérdida de peso, recurrimos a pensar en un protocolo dietético en combinación con un programa de actividad física. Pero hay mucho más. Salir de una situación de sobrepeso/obesidad, implica, entre otras cosas, salir de un entorno de confort. Incomodarnos de vez en cuando, reduciendo alguna toma de ingesta de alimentos durante el día, entrenando algo más de lo que lo veníamos haciendo, son bien conocidas por todos. Pero algo menos familiar nos puede resultar salir de una zona de termoneutralidad. No pasar frío/calor, suele ser la base en la toma de decisiones de aspectos básicos de la vida. Y esto, tiene profundas implicaciones. Y las tiene por que siempre pasa, nuestros genes no están adaptados para no saber que es el frío o el calor. Para mantenernos en un peso saludable, deberemos ser personas metabólicamente activas, con un adecuado balance energético. Calorías que ingerimos, calorías que gastamos.

Hemos comenzado hablando de una estructura “visible”, como es el tejido adiposo marrón para continuar explicando su relación con los genes, y cómo ambas conexiones pueden ayudar a crear un entorno metabólico favorable para nuestro propósito.