Hace 1500 millones de años, una célula bacteriana fue engullida por un ancestro de célula de la que descendemos los mamíferos modernos (1). Esto se conoce como “endosimbiosis“, del griego “dentro”, “juntos” y “vivo”, mecanismo por el que una célula llega a vivir dentro de otra. Y es lo que ocurrió con las mitocondrias. Un aspecto muy interesante de estos orgánulos es que mantienen sus características de origen bacteriano, incluido, su propia genoma: en ADN mitocondrial de doble cadena, circular y que heredamos de nuestra madre.

“Incrustar” las mitocondrias dentro de las células permitió impulsar a otro nivel la mayoría de procesos celulares. Actúan como centrales energéticas de la célula y sintetizan ATP a expensas de los carburantes metabólicos. Esto tiene enormes implicaciones fisiológicas y metabólicas, pero quiero detenerme en dos de ellas. En primer lugar, algunas células, tendrán más mitocondrias que otras, en función de sus necesidades/demandas de energía (músculo, hígado, riñón y cerebro, destacan por tener un gran número y los adipocitos, las células que forman el tejido adiposo, por tener escasas mitocondrias). Un segundo aspecto que llama poderosamente la atención, es que las mitocondrias responden exquisitivamente al entorno y sirven como objetivo y mediador de la respuesta al estrés.

Sabemos, que existen relaciones dinámicas entre la exposición al estrés, señalización neuroendrocrina, inflamación y función mitocondrial. Es decir, un estilo de vida saludable, altera su funcionamiento. Para bien, y para mal. La adversidad alteran su estructura medicante recalibraciones, tanto adaptativas como no adaptativas.

Veamos tres excelentes figuras para saber más de las mitocondrias (2).

Figura 1. Contenido y función mitocondrial en humanos.

(A) Cientos de mitocondrias están presentes dentro de varias células y órganos en todo el cuerpo. (B) El contenido mitocondrial varía según la demanda de energía en los diferentes órganos, donde realizan múltiples funciones que van desde la transformación de energía, la señalización y la biosíntesis de hormonas. (C) Esquema general de una célula, su citoplasma (verde), núcleo (azul) y mitocondrias (marrón). Las mitocondrias son dinámicas y experimentan cambios de forma a través de la fusión y fisión en cuestión de minutos en respuesta a señales energéticas y bioquímicas externas.

Figura 2. Modelo de carga alostática mitocondrial (MAL) como fuente de carga alostática sistémica.

La alostasis mitocondrial es el proceso activo de responder a los desafíos, incluida la demanda de ATP y otras biomoléculas para mantener la función y la supervivencia celular, además de proporcionar moléculas de señalización (p. ej., cantidad limitada de ROS). MAL se define como la desregulación de las funciones mitocondriales resultante de los cambios estructurales y funcionales que experimentan las mitocondrias en respuesta a los factores estresantes. Los desafíos que abruman la capacidad de respuesta y producen un desequilibrio contribuyen, con el tiempo, al deterioro de la función celular, la senescencia e incluso la muerte celular. Los casos clínicos de trastornos mitocondriales hereditarios demuestran la influencia directa de la disfunción mitocondrial en múltiples sistemas de órganos. Debido a que las mitocondrias son socios intrínsecos y participantes en la alostasis sistémica, MAL es una construcción anidada que contribuye a la carga y sobrecarga alostática sistémica.

Figura 3. Posibles respuestas mitocondriales en forma de U invertida al estrés crónico.

(A) Respuestas de estrés mitocondrial bifásicas como una forma de mitohormesis (186), inducida por glucocorticoides. La transición de adaptativo a desadaptativo está marcada por la inversión de la curva en la parte superior. Cada línea representa un sistema celular o fisiológico con un grado diferente de resiliencia, como lo indica la duración durante la cual puede mantener una respuesta adaptativa al factor estresante antes de sufrir una disminución en la salud mitocondrial por debajo de la línea de base. (B) La capacidad adaptativa de las mitocondrias puede variar, como lo indica el grado en que pueden generar un aumento adaptativo en la función durante el estrés, representado aquí por la altura de las curvas. (C) Ciertos factores estresantes, particularmente durante las ventanas sensibles del desarrollo, también pueden tener efectos de programación a largo plazo que establecen puntos fijos duraderos (perjudiciales o protectores) para la salud mitocondrial. Por ejemplo, la farmacoterapia antirretroviral para el VIH-SIDA puede conducir a la acumulación permanente de defectos del mtDNA que socavan la función de la cadena respiratoria y disminuyen la función inicial. Las exposiciones posteriores (flechas) pueden tener efectos aditivos y disminuir aún más la función (por debajo de la línea de base), como una forma de incrustación perjudicial. Por otro lado, las exposiciones conductuales positivas, como el entrenamiento físico, pueden aumentar la función mitocondrial basal (por encima de la línea de base), como forma o incrustación protectora.

Interesante. El cerebro es un órgano altamente dependiente de energía, por lo que está densamente poblado de mitocondrias (3). La siguiente figura, muestra la cascada estrés-enfermedad y la carga alostática mitocondrial. Esto implica una relación directa la disfunción mitocondrial y los procesos psicológicos.

La siguiente figura muestra el número de copias mitocondriales por grupo de adversidad/trastorno.

En la figura que mostramos a continuación, podemos ver dos escenarios evolutivos en competencia por el origen de las células eucariotas y sus mitocondrias (4).

Con la excepción de los glóbulos rojos, cada célula del cuerpo humano contiene cientos o miles de estos orgánulos que sustentan la vida.

Además de su rol energético, podemos destacar su influencia sobre la epigenética, la inflamación hasta la síntesis y el metabolismo de hormonas (5).

Las funciones mitocondriales incluyen la producción de energía celular a través de la generación de ATP, el metabolismo de Ca2+, la síntesis de macromoléculas, la generación de metabolitos para la regulación epigenética y la respuesta inmune innata a la infección viral a través de proteínas de señalización antiviral-mitocondrial. La señalización nuclear-mitocondrial está mediada por numerosas vías, incluida la regulación epigenética/modificación de la cromatina mediada de las sirtuinas.

(Si quieres saber sobre epigenética, puedes escuchar la entrevista en Café Albert con Carlos Romá-Mateo)

Por si quieres saber más, fuentes del post:

1. DOI: 10.1016/0022-5193(67)90079-3.
2. DOI: 10.1097/PSY.0000000000000544.
3. DOI: 10.1017/S0954579416000730.
4. doi 10.1016/j.cub.2015.07.055.
5. doi: 10.1289/ehp.1408418.