Urea elevada en sangre, causas y tratamiento.

Aunque no es un marcador que suela encontrar en analíticas elevado en consulta, tampoco resulta extraño ver la urea alta tras bioquímica (teniendo en cuenta que a mi consulta van dos tipos de pacientes principalmente, sobrepeso/obesidad 75%, deportistas 15%, otro 10% casos especiales).

Vamos a intentar profundizar y explicar qué es la urea y qué implica tenerla elevada en sangre.

Formación de urea

La urea es el producto final de la excreción del nitrógeno amínico.

La formación de urea tiene lugar en el hígado de los organismos ureotélicos (mamíferos, tortugas, tiburones, rayas y anfibios en fase adulta), y es catalizada por un mecanismo cíclico que recibe el nombre de “Ciclo de la urea“.

Figura 1. Ciclo de la Urea. Adaptado de Lehninger (2ª edición).

Su descubrimiento fue a cargo de H.A. Krebs y K. Henseleit en 1932, que tras añadir ornitina o arginina (ver Figura 1), observaron como la producción de amoniaco se veía incrementada en el hígado.

Al ciclo de la urea se incorporan dos grupos amino (ver Figura 1), derivados de los alfa-aminioácidos y una molécula de CO2, este proceso cíclico necesita consumo de ATP, que da lugar a la formación de una molécula de urea, compuesto neutro y no tóxico que es transportado por la sangre a los riñones y excretado por orina.

El primer grupo amino (un grupo amino es un grupo funcional derivado bien del amoniaco o de algunos de los derivados alquilados por eliminación de uno de sus átomos de carbono) que entra en este ciclo surge en forma de amoniaco libre como consecuencia de la desaminación oxidativa (reacción química caracterizada por la ruptura de un grupo amino, proceso clave en el mecanismo de degradación de los aminoácidos), del glutamato en las mitocondrias hepáticas.

Ácido glutámico + NAD+ + H2O 🔁

              ácido alfa-oxoglutárico + NH3 + NADH + H+

El amoniaco libre junto con el CO2 forman fosfato de carbamilo (este proceso se lleva a cabo en la matriz mitocondrial, reacción catalizada por la carbamil-fosfato-sintetasa (amoniaco).

Como vemos en la Figura 1, son necesarias 2 moléculas 2 ATP para formar cada molécula de fosfato de carbamilo, que tras ser producido en la mitocondria cede su grupo carbamilo a la ornitina, que se forma en el citosol pero que logra introducirse en la mitocondria a través de un sistema de transporte específico de la membrana interna. El producto es la citrulina.

Fosfato de carbimilo +  ornitina ↪️

citrulina + Pi

La citrulina abandona la matriz mitocondrial pasando al citosol, dónde tiene lugar el resto de reacciones del ciclo de la urea.

El segundo grupo amino llega en forma de aspartato. Este grupo amino se condensa (reacción química en que se forma un enlace peptídico) reversiblemente con el átomo de carbono carbamílico de la citrulina en presencia de ATP para formar arginosuccinato.

Citrulina + aspartato + ATP 🔁

arginosuccinato + AMP + PPi

El pirofosfato (PPi, son los aniones, sales y ésteres del ácido pirofosfórico, se forman por la hidrólisis de ATP para formar AMP en la célula > ATP → AMP + PPi) queda hidrolizado por la pirofosfatasa a fosfato inorgánico. En la reacción siguiente el arginosuccinato da lugar a arginina y fumarato.

Argininosuccinato ➡️ arginina + fumarato.

La arginina formada en esta reacción se transforma en el precursor inmediato de la urea, mientras que el fumarato vuelve al conjunto de intermediarios del diclo de los ácidos tricarboxílicos.

Arginina + H2O ➡️ ornitina + urea

La ecuación global del ciclo de la urea es:

2NH3 + CO2 + 3 ATP + 3 H2O ➡️

Urea + 2ADP + AMP + 4Pi

Una molécula de urea necesita la hidrólisis de cuatro grupos fosfatos de elevada energía aportados por el ATP.

Las reacciones del catabolismo de los aminoácidos y de la síntesis de la urea entre citosol y mitocondria es muy compleja y debemos destacar las siguientes enzimas que catalizan las reacciones a la hora de suministrar grupos amino al ciclo de la urea (localizadas en las mitocondrias de la célula hepática):

  • aspartato-transaminasa.
  • glutamato-deshidrogenasa.
  • carbamil-fosfato-sintetasa.
  • ornitin-carbamil-transferasa.

La separación citosol-mitocondria es importante para impedir la acumulación de amoniaco libre en sangre. La toxicidad del amoniaco se debe a su capacidad de llevar a la aminación reductora (reacción química que implica la conversión de un grupo carbonilo de una cetona o aldehído en una amina) del alfa-oxoglutarato en las mitocondrias.

Excreción del amoniaco

Los grupos amino derivados de los alfa-aminoácidos se transaminan (aminación reductora reversible entre un aminoácido y un α-cetoácido, produciéndose una conversión del aminoácido en su correspondiente α-cetoácido) para formar glutamato, que sufre a continuación una desaminación oxidativa. El amoniaco formado se convierte a continuación en el nitrógeno amídico de la glutamina, que es la forma de transporte del amoniaco. La glutamina se forma a partir de glutamato y del amoniaco a expensas de energía del ATP. En esta reacción participa la glutamina-sintetasa.

ATP + glutamato + NH3 ➡️ glutamina + ADP + Pi

La glutamina es la fuente de amoniaco libre de la orina formada en los túbulos renales. La reacción es una hidrólisis catalizada por la glutaminasa. El amoniaco formado pasa directamente a la orina.

Glutamina + H2O ➡️ glutamato + NH3

Valores de referencia de la urea

Para el estudio de la urea no es necesaria preparación previa (o ir en ayunas, por ejemplo). Los valores deben estar  en los siguientes rangos:

  • 10 a 40 mg/dl o 2,5 a 6,4 mmol/L, para hombres y mujeres adultos.

Por encima de 40 mg/dl consideraremos por tanto la urea como alta. Por encima de 100 mg/dl puede ser mortal.

Posibles causas de tener la urea elevada

Lo primero que tenemos que averiguar es por qué tenemos la urea elevada, ¿es por el hígado o es por el riñón? o ¿sólo tenemos la urea elevada, y resto de marcadores normales?. De forma resumida:

A) Urea elevada debido a fallo hepático: también las transaminasas estarán elevadas en analítica.

B) Urea elevada debido a fallo renal: se acompañará con elevación de creatinina.

C) Urea elevada con marcadores hepáticos/renales normales: dieta alta en proteínas, deshidratación o catabolismo proteico debido a sobre-entrenamiento continuado.

Algunos factores que pueden ser causa de elevación de urea:

  • Deshidratación.
  • Insuficiencia renal.
  • Dieta alta en proteínas. Ya explicado.
  • Enfermedad de Addison. Debido a deshidratación > hipovolemia > insuficiencia renal > fallo cardiaco
  • Actividad física muy intensa. Nos detenemos más adelante.
  • Fallo cardíaco.
  • Farmacología diversa: antibióticos y antihipertensivos.

Destacamos los siguientes puntos que pueden explicar elevación de la urea en sangre:

1º Descenso de la tasa de filtrado glomerular (insuficiencia renal). Explicado.

2º Mayor carga de urea por excreción (dieta o metabolismo de los tejidos). Explicado.

3º Incremento de la reabsorción tubular de la urea (fuente). Nos detenemos en este concepto, no explicado anteriormente.

Medidas para reducir los niveles de urea en sangre

  • Incrementar la ingesta de agua. Mantener un buen nivel de hidratación ayudará a eliminar toxinas, y reducir el nivel de urea en sangre.
  • Reducir la ingesta de proteínas. Para la formación de la urea, como hemos visto al comienzo del post, es necesaria la ingesta de proteínas. Ojo, incluimos aquí no sólo carne y huevos, también pescado y frutos secos.
  • Vigilar la ingesta de fósforo, sodio y potasio. Guarda relación con la ingesta de proteínas, reduciendo la ingesta de proteínas, controlaremos la ingesta de fósforo.

Actividad física y urea, hay relación

Valores de urea entre 45-60 mg/dl pueden ser indicador de sobrecarga en el entrenamiento. Un entreno de desgaste (sentido común, todos sabemos que es entrenar por encima de nuestras capacidades en función de sexo, edad, condición física…) conlleva mayor degradación de las proteínas, y como hemos venido explicando, esto puede ser causa de elevación de la urea en sangre.

Algunos estudios que han valorado la relación entre urea y actividad física:

  • Urea aumentó a las 4 y 24 h después de una maratón [1] y permaneció elevada a las 24 h cuando la creatinina se había normalizado;
  • Durante una carrera de ultra-maratón de 20 días, la urea aumentó después de 4 y 11 días y mantuvieron valores altos después del final de la carrera [2].
  • En ciclistas profesionales después de una etapa en una carrera de 5 días, la urea se encuentra elevada [3].

Tener la urea elevada por motivos de ejercicio físico debe ser por lo tanto considerado como anormal y debe valorarse cambiar el patrón de entrenamiento para valorar y tomar una decisión de que camino tomar. En deportistas amateurs, la urea está elevada inmediatamente tras la finalización de una maratón, y permanece elevada a las 24 horas (4)

Fuentes

  1. A. Kratz, K.B. Lewandrowski, A.J. Siegel, K.Y. Chun, J.G. Flood, E.M. van Cott, et al., Effect of marathon running on hematologic and biochemical laboratory parameters, including cardiac markers, Am. J. Clin. Pathol. 118 (2002) 856–863
  2. K.E. Fallon, G. Sivyer, K. Sivyer, A. Dare, The biochemistry of runners in a 1600 km ultramarathon, Br. J. Sports Med. 33 (1999) 264–269
  3. D. Konig, Y.O. Schumacher, L. Heinrich, A. Schmid, A. Berg, H.H. Dickhuth, Myocardial stress after competitive exercise in professional road cyclists, Med. Sci. Sports Exerc. 35 (2003) 1679–1683
  4. M.P.G. Leers, R. Schepers, R. Baumgarten, Effects of a long-distance run on cardiac markers in healthy athletes, Clin. Chem. Lab. Med. 44 (2006) 999–1003